新发现：人老变糊涂，不是神经干细胞活力不够，而是“出了叛徒”

凭据奇点糕的视察，老年人们平日喜欢说：“人老啦，不顶用啦，是脑子也欠好使了，胳膊腿也不听使唤了。”年青年头人则平日会抚慰一下：“哪有，您身体好着呢。” （原创文章久久自媒体）

不外要奇点糕来说，白叟们的感伤还真挺有事理的，老了，连大脑里的神经干细胞都糊涂了，莫名其妙地把T细胞从外周喊到大脑里来给本身拆台，干扰本身增殖，搞得发生的神经元越来越少。这个巧妙的发现揭橥在了昨天的《天然》杂志上[1]，通信作者是斯坦福大学的AnneBrunet传授。

神经干细胞怎么如许？事情还得从它功能失调，增殖随岁数增加而削减[2,3]这个现象说起。

神经干细胞增殖削减了，新神经元的发生天然也就削减了，但增殖削减的原因是什么人人都不太清楚。于是就有研究人员把它们从大脑中掏出来，在体外进行研究，究竟发现，和年青年头大脑起原的神经干细胞比拟，它们的分化和增殖潜力其实差不多啊[4]！

这就新鲜了，要说体内和体外的不同，那也许就是“小生境”了。在大脑内，神经干细胞与其他一些细胞抱团生活在一路，形成一个小生境（niche），它们发生的分子平日可以支撑干细胞的存活、盘据和功能的实现。岂非是岁数增加了，小生境里显现了叛徒？

带着如许的猜测，研究人员起头了他们的研究。他们首先对年青年头的（3个月大）和年迈的（28-29个月）小鼠脑室下区（小鼠和人的神经发生脑区）中快要15000个细胞进行了单细胞测序。

凭据测序究竟，研究人员一共判定出了11种分歧类型的细胞，绝大部门都是正常存在于大脑中的，唯独有一种不是，那就是T细胞，并且它们绝大多数来自于年迈小鼠的大脑中，凭据研究人员的说法，也许多了16倍[5]。

不只数量多，它们的位置也很新鲜，正好就挨着神经干细胞。并且研究人员发现，这些T细胞没有和上皮细胞在一路，解说它们不是在血管里，而是在脑实质里。T细胞的增加与岁数依靠性的神经干细胞削减是一致的，这就表明，年迈小鼠大脑里的T细胞和神经干细胞的确存在互相感化。

再一判定T细胞的身份，研究人员发现，是CD8+T细胞，也就是威名赫赫的杀伤性T细胞。同时，研究人员在作古的、没有神经退行性疾病的老年人的大脑样本中也发现了这一现象，同样是CD8+T细胞，同样是神经发生脑区。

等一下，大脑不是有血脑屏障的吗？一些搞药物研发的研究人员为了让药物更多的冲破血脑屏障而费尽了心思，可CD8+T细胞这种“危险分子”就这么随便地进去了？血脑屏障坏掉了吗？

这么说就有点冤枉血脑屏障和CD8+T细胞了。我们人体内稀有百亿CD8+T细胞，平时它们就在身体里浪荡，检测到细胞外观有潜在的病原体抗原或许癌症抗原才会去冲锋陷阵。

这些身经百战的CD8+T细胞可以识别出超多的抗原，是因为在它们照样幼稚CD8+T细胞的时候，一旦碰到能和本身受体成家的生疏抗原，就会履历多次一连的复制，形成一个数量宏大的军团，携带统一种受体。这个过程被称为“克隆性扩增”。

研究人员的实验表明，年迈小鼠大脑中发现的CD8+T细胞就履历过克隆性扩增，也就是说它们应该碰到过本身“命定的抗原”。然则这些CD8+T细胞外观的受体与血液中的分歧，这就解说，它们不是因为血脑屏障损坏，经由被动扩散进去的，而或者是在命定抗原的感召下，本身进去的。

进去之后又发生了什么？研究人员发现，年迈小鼠大脑中的CD8+T细胞会发生干扰素-γ，并且显着比血液中CD8+T细胞发生的更多。干扰素-γ是一类细胞因子，它的发生意味着CD8+T细胞已经识别到了抗原，被激活了。

同时，他们也发现，不管是活跃的照样休眠的神经干细胞，外观都有干扰素-γ受体，对干扰素-γ的响应还呈岁数相关性的增加。

所所以干扰素-γ影响了神经干细胞的增殖？是的。研究人员先是发现，只有表达BST2的神经干细胞才能对干扰素-γ有强烈的响应，并且它们在体内也的确显现了功能障碍。

为了让证据形成一个完整的闭环，研究人员给年青年头小鼠打针了一种大脑特异性的抗原——髓磷脂少突细胞糖卵白（MOG），强制性地让CD8+T细胞进入了年青年头小鼠的大脑中，重现了年迈小鼠的特征：表达BST2神经干细胞水平的增加和增殖的削减。在体外的CD8+T细胞和神经干细胞共培育实验中，，研究人员也证实了这一过程。

所以综上，为什么老了之后新生神经元削减了呢？因为神经干细胞的增殖削减了。为什么增殖削减了呢？因为它们把CD8+T细胞招进了大脑里，发生了高水平的干扰素-γ。

当然了，这还不是竣事，研究还有些问题没有解决，好比CD8+T细胞千里奔袭的机制、CD8+T细胞事实识别到了哪些抗原。Brunet传授也透露，他们今朝正在试图寻找那些抗原[5]。将来，或许研究人员们能经由调节免疫系统，来匹敌衰老相关的干细胞缺陷。

编纂神叨叨

神经干细胞：你不要过来啊！

CD8+T细胞：不是你叫我过来的吗？！

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参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/s41586-019-1362-5

[2]DeCarolisNA,KirbyED,Wyss-CorayT,etal.Theroleofthemicroenvironmentalnicheindecliningstem-cellfunctionsassociatedwithbiologicalaging[J].ColdSpringHarborperspectivesinmedicine,2015,5(12):a025874.

[3]SignerRAJ,MorrisonSJ.Mechanismsthatregulatestemcellagingandlifespan[J].Cellstemcell,2013,12(2):152-165.

[4]KalamakisG,BrüneD,RavichandranS,etal.Quiescencemodulatesstemcellmaintenanceandregenerativecapacityintheagingbrain[J].Cell,2019,176(6):1407-1419.e14.

[5]http://med.stanford.edu/news/all-news/2019/07/immune-cells-invade-aging-brains-disrupt-nerve-cell-formation.html

封面图片起原：EuroStemCell.org