Nature:金秋时节看银杏,步步惊心全合成

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秋天的清洁阳光下,一阵轻风吹过银杏树,满眼都是跃动的金色……

(自媒体www.jj00.com)

这一画面,应该就代表着不少人心中的“金秋”。面临如斯美景,诗兴大发?挥毫泼墨?不不不,笔者照样谈谈与银杏有关的老本行吧——近期揭橥在Nature上的银杏新内酯bilobalide的纰谬称合成

(本文来自www.jj00.com)

银杏不只看起来很美,在传统中医理论中还被认为具有抗衰老的功能。银杏提取物中的bilobalide是活性成分之一,有研究表明其能够拮抗γ-氨基丁酸A受体(GABAAR)而具有珍爱中枢神经系统的感化,例如在唐氏综合征小鼠模型上示意出降低认知伤害的结果。但因为bilobalide在银杏叶和根皮中含量极低,又尚未被发现存在于其他植物中,这给提取纯化带来了很浩劫度。此外,bilobalide超等拥挤的立体构造和不不乱性也给合成带来了极大的挑战,是以对除GABAAR外的靶点研究及药用斥地受到很大限制。截止到今朝,只有两个课题组完成了bilobalide的全合成,离别是1988年哈佛大学E.J.Corey传授课题组以24步完成其对映选择性合成(TetrahedronLett.,1988,29,3423);1993年北卡罗来纳大学的MichaelT.Crimmins传授课题组以17步完成bilobalide的消旋体合成(J.Am.Chem.Soc.,1993,115,3146)。两者配合的特点是经由8-11步氧化还原把持去修建高度庖代的环戊烷母核。很显然,这种把持在整个路线中占了很大比重,要想进一步缩短合成路线,知足氧化还原经济性是一种主要的策略。 (本文来自www.jj00.com)

近日,美国斯克里普斯研究所(TheScrippsResearchInstitute,TSRI)的RyanA.Shenvi传授和MasakiOhtawa传授经由缔造性的脑筋,认为bilobalide能够看作是一个假对称(pseudosymmetric)的稠合双内酯分子(下图),能够经由对化合物5的C10位后期的氧化来修建,而5的合成最终能够从对称的合成子二酯起头。如斯,他们仅用10步就高效完成了(-)-bilobalide的纰谬称合成,个中仅涉及3步氧化还原回响,而前9步仅需要1小我在7天时间内就能完成,可获得0.35g的5。相关工作揭橥在Nature上。

各类银杏内酯和bilobalide的合成考虑。图片起原:Nature

先谈一点笔者的读后感。整篇文章我认为可用一个要害词总结,那就是“挑战”,这个词几乎贯穿了这条“简练而不简洁”的合成路线中。当然,全合成就像打怪闯关一般,想要最后成功,就要征服所有大巨细小的挑战。

首先,肇端步伐就是第一个挑战(下图)。作者想要实现的是以6a和6b为底物进行的纰谬称Reformatsky回响,因为像7这类的化合物平日在碱性前提(如采用aldol缩合)下很或者发生逆aldol回响,是以Reformatsky回响是最靠得住的选择。然而,另一个不大不小的挑战又被引出,文献里并没有同时具有对映和非对映选择性的Reformatsky回响可参考,只有一篇Wolf等人用噁唑烷作为配体的对映选择性Reformatsky回响(J.Org.Chem.,2011,76,6372)。经由配体筛选,作者发现双噁唑配体indabox(‒)-A能够以97:3的er值获得syn-构型的产品7(2.3:1dr)。接着在自由基前提下发生Giese-type5-exo-trig环化回响修建第一个手性季碳,获得环戊烯8(20:1dr)。

Bilobalide全合成路线。图片起原:Nature

第二个手性季碳的修建就没那么轻易了,即C8位羟基的引入给合成带来了第二个挑战。作者首先想到了Drago-Mukaiyama水合回响,但在尺度的金属氢化物氢原子转移(MHAT)前提下9的收率很低且没有非对映选择性。凭据他们以往的研究,硅烷醇解后的产品烷氧基硅烷(如Ph(i-PrO)SiH2)能够作为大多数Mukaiyama回响中动力学上相关的还原剂,对于降低催化剂用量及回响温度、提高官能团兼容性有奇效。是以,他们用Ph(i-PrO)SiH2作为氢源进行环戊烯8的水合研究,发现金属催化剂上的配体对回响的非对映选择性无影响,而溶剂的极性则影响了非对映选择性,例如当甲基叔丁基醚作为溶剂时,获得的是以(S)-构型为主的C8非对映异构体,而甲基环己烷则首要获得需要的(R)-C8构型的产品9(3:1dr),作者猜想或者是分子间氢键感化的影响。

接下来的氧杂环丁烷的修建是第三个挑战(下图)。在强酸PTSA前提下,9获得两个差向异构夹杂物10(endo-OMe)和11(exo-OMe),不幸的是,想要的构型10是少量的,且11并不克在碱性前提下异构化为10。不外作者很伶俐也很细心,他们发现这个氧杂环丁烷形成过程中是存在必然的动力学拆分现象的,是以想到或许使用得当的手性酸能够进一步提高非对映选择性。最终他们以催化量的手性联萘酚磷酸酯(-)-B作为催化剂实现了这一过程。

战胜第二、三个挑战。图片起原:Nature

然后是第一个内酯环的修建,也是作者面临的第四个挑战。因为10的位阻效应,作者采用了一个三步的一连把持去修建C5位的C-C键:被IBS氧化成β-酮酯;接着用Waser试剂(TMS-EBX)进行亲电炔基化后用TBAF脱除TMS珍爱;随后在THF/H2O夹杂溶剂的前提下,使用SmI2进行还原,三步回响以60%的收率获得12。炔烃经由发生反马氏水合回响与C6位羟基形成内酯环。然而,炔烃水合过程并不顺利。起先用过氧叔丁基锂等经典的前提直接氧化并未成功。作者便接纳“曲线救国”的体式先用LiHMDS拔氢后与硼酸三甲酯回响生成炔基硼酸酯中央体,,再用m-CPBA氧化并自发关内酯环获得13,这也是首次报道的采用此法氧化炔烃的例子。13经由氢解脱苄基珍爱后发生骨架重排便获得前文所设计的假对称化合物5。

看上去离成功只一步之遥,然而C10位后期区域和立体选择性氧化成了该全合成工作中第五个挑战,因为碗状分子5不光拥有三个酸性位点(羟基、内侧及外侧的内酯),且在碱性前提下还不太不乱,例如在-78℃下到场3当量的强碱接着用酸淬灭就会导致5分化。作者发现到场1当量KHMDS后接着用1MHCl淬灭则会发生分子内转内酯化生成16a(下图),经由分子模型剖析,认为这是因为C8羟基攻击C4在Bürgi-Dunitz角局限内以及生成的16a上内酯π电子与相邻的C-O键σ∗轨道形成反馈键从而使构象更不乱这两种身分配合感化的究竟。此外,作者还发现此时本来处于内侧的C10氢发生了翻转,变得相对轻易接近,转化为TBS醚16b也有雷同现象,但可惜16b在碱性前提下只有6%转化为1。最终,作者发现将5转化为苯甲酸酯后,内侧的内酯环C10氢进一步露出,酸性也增加,在KHMDS感化下形成的烯醇能够被不乱,从而被Davis试剂氧化完成bilobalide的全合成。

后期区域和立体选择性氧化C10位。图片起原:Nature

金秋恰是银杏最美的时节,RyanA.Shenvi和MasakiOhtawa等人这篇关于银杏新内酯bilobalide的高效纰谬称合成刚好应景。整个合成路线简练巧妙,背后则是“步步惊心”的诸多挑战,而他们的应对又充裕展示了扎实的合成功底和布满缔造性的思路,让人体味到了不逊于金秋美景的化学之美。当然,“美”只是化学的一面。杜甫七律之首的《登高》有这么一句“无边落木萧萧下,不尽长江滔滔来”,描写诗人在夔州长江之滨登高所见之秋景,笔者不知道他看到的是不是银杏随风飘落,但于从事全合成的人而言,这一路真是如诗中所说“艰难吃力恨繁霜鬓”。这简练的全合成,背后藏着几多辛酸和孤寂,或者只有作者本身清楚。美与艰难纠缠在一路,这或许就是全合成被称为有机合成“艺术”的原因之一吧。

Conciseasymmetricsynthesisof(-)-bilobalide

MeghanA.Baker,RobertM.Demoret,MasakiOhtawa,RyanA.Shenvi

Nature,2019,DOI:10.1038/s41586-019-1690-5

导师介绍

RyanA.Shenvi

https://www.x-mol.com/university/faculty/691

撰稿:峰千朵

审校:龙须友

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