多项靶向药物折戟沉沙，如何打破肝癌治疗的魔咒？

众所周知，我国是世界局限内的肝癌大国。每年全球新发的肝癌患者中，中国约占57%；而全球因肝癌而灭亡患者中，有45%~50%来自中国。中国的肝癌发病率和灭亡率排列我国所有恶性肿瘤的第5位和第2位。 （自媒体久久自媒体）

肝癌是一类具有典型"地区特色"的恶性肿瘤。在欧美国度，肝癌首要是由丙型肝炎病毒传染和代谢性肝病等身分引起。在我国，肝癌的首要病因则是乙型肝炎病毒传染，酒精和黄曲霉等生物身分也是常见的致病原因。此外，我国肝癌的筛查手段掉队，普及率低。导致我国肝癌患者有着发病岁数小、乙肝病毒传染者居多及分期晚等特点。 （自媒体久久自媒体）

是以，原发性肝癌的抗病毒治疗及晚期肝癌的系统化疗在我国有着主要的临床意义。将来，跟着多学科治疗、免疫治疗等一些新概念的融入，越来越多的治疗方案将络续涌现。新时期下的肝癌治疗需要做好对根蒂肝病和肝脏肿瘤的充裕评估，接纳多学科合作、多种方式综合的规范化治疗。抗病毒治疗，遵循指南用药规范化全程治理

一项随访11年的前瞻性队列研究表明，HBVDNA浓度＞104/mL是＞30岁人群显现肝癌的自力展望指标。

对于已经诊断肝癌的乙肝患者，抗病毒治疗可以掌握肝炎运动，防止进一步肝损害和肝衰竭的发生。同时能够改善患者的肝功能和全身情形，按捺肿瘤的进展、削减复发并改善预后。中国慢性乙型肝炎防治指南明确指出：对于HBsAg阳性和（或）HBVDNA阳性的肝癌及肝硬化患者均应该起头抗病毒治疗。在干扰素及核苷雷同物这两类抗病毒方案的具体选择方面，则应该遵循指南选择用药，并实施规范化全程治理。

在我国约有1000万丙肝患者，居世界首位，且呈逐年递增态势。每年有约有1%~4%的丙肝肝硬化患者进展成为肝癌。近年来涌现出划时代的丙型肝炎直接感化抗病毒药物具有广宽的应用前景。但今朝其价钱奋发，还有待普及。系统化疗，如履薄冰，破冰前行

肝癌起病隐匿，早期症状不显着或许无症状，且进展敏捷，加之我国对于肝癌的筛查尚未规范开展，确诊时大多数患者已经达到局部晚期或发生远处转移，失去了手术机会。常规的进展期肝癌的局部治疗方式如射频消融治疗（RFA）、肝动脉介入治疗（TACE）等局部有创治疗手段固然可达到必然的局部缓解率，但对于存在远处转移、一样情形较差难以耐受上述把持的患者并不适用。

放疗作为另一种常用的局部治疗手段，亦可获得必然的局部缓解率，但对于总生存的提高有限。经由口服、肌肉或静脉途径给药的全身化疗能够带来较好的客观疗效及生存获益，多年来一向是晚期肝癌的首选治疗手段。但同时，传统化疗不良回响显着、有效率低的瑕玷令其饱受诟病。

直至2010年，由秦叔逵传授牵头的EACH研究究竟提醒：与对照组比拟，FOLFOX4降低了灭亡风险达21.5%。证实FOLFOX4方案系统化疗可给患者带来显著生存获益。立即，一系列的临床试验及回首研究接踵睁开，以奥沙利铂为根蒂的化疗方案在晚期肝癌的系统化疗范畴取得伟大冲破。靶向治疗

近年，新兴的靶向治疗逐渐在非小细胞肺癌、肾癌、慢性粒细胞白血病、黑色素瘤甚至胃肠道肿瘤中大放异彩。靶向药物具有不良回响小、有效率高、给药体式便捷等长处，人们起头等候在肝癌中，越来越多的靶向治疗药物可以涌现，鞭策晚期肝癌的治疗革命。关于肝癌靶向药物的研究一向没有住手，而这数十年的研究究竟却事与愿违。无论是一线治疗照样二线治疗，多种靶向药物的临床试验纷纷宣告失败，这导致肝癌的靶向治疗提高甚微。迄今为止，获得核准治疗晚期肝细胞癌的分子靶向药物寥若晨星。

多项药物研究折戟沉沙

SHARP研究表明，索拉非尼组可获得3个月的生存获益，这些究竟确定了索拉非尼在晚期肝癌一线治疗中的临床地位。但在随后的Ⅲ期临床研究中，同为多靶点按捺剂的舒尼替尼却没有示意出超越索拉非尼的疗效，并因为不良回响过重而宣告失败。

表皮生长因子受体（EGFR）按捺剂厄洛替尼在晚期肝癌的治疗中同样折戟沉沙。在Ⅱ期临床研究中，厄洛替尼与索拉非尼结合使用提醒或者为晚期肝癌患者带来更好的生存获益，这项研究一度给人们带来破冰的曙光。但Ⅲ期临床研究中，结合用药组并未显现显着的协同感化，总生存亦未获得显著提高。VEGFR2的单克隆抗体雷莫芦单抗及mTOR通路按捺剂依维莫司将研究方针对准晚期肝癌的二线治疗，但其研究究竟同样令人沮丧，HCC患者接管雷莫芦单抗或依维莫司二线治疗并没有显著提高OS。

驱动基因指导靶向治疗

在肝癌靶向治疗面临的混沌长夜中，事实何种药物有望率领我们走出迷雾，实现生存获益？肝癌靶向治疗往后的道路又在何方？

我们在近几年非小细胞肺癌（NSCLC）的提高中不可贵到开导，肿瘤的发生成长有其特定的"驱动基因"，靶向治疗是基于特定的驱动基因突变而接纳的个别化治疗，属精准治疗领域。肝癌同样有着本身奇特的驱动基因，国外研究证实，EGFR、BRAF、PIK3CA、KRAS等其他瘤种常见的基因突变较少见于肝癌。这或许是上述临床试验失败的原因。

经典抑癌基因P53突变及CTNNB1突变存在于对折以上的肝癌患者。JAK/STAT通路也在肝癌细胞的增殖过程中施展了重鸿文用。国外相关靶向药物的Ⅰ/Ⅱ临床研究已经开展，今朝呈现出让人鼓舞的究竟。此外，MET是肝细胞生长因子的受体，二者连系后可激活Ras、PI3K等多条通路，，诱导肿瘤生长。一项有关小分子CMET按捺剂Tivantinib的Ⅲ期研究究竟令人振奋，在MET高表达的人群中，Tivantinib比拟对照组可获得7.2个月的生存获益。同时，最新研究发现MAPK通路的激活或者会导致索拉非尼的耐药，MEK按捺剂与索拉非尼的结合使用可作为将来的测验偏向。

近年来研究火热的免疫搜检点按捺剂PD-L1、PD-1、CTLA-4按捺剂可介导大量T细胞激活，有望用于肝癌治疗。但我国是肝炎大国，因为免疫系统过度激活而导致的重症肝炎需要在往后的研究中予以小心。

肝癌的靶向治疗研究任重而道远，跟着根蒂医学与临床医学关联的络续慎密，现代的临床试验已经逐渐由传统循证医学"一一论证"的研究思路，改变为由根蒂莅临床转化的"按图索骥"的新型研究模式。等候往后的临床研究可以早日打破肝癌靶向治疗的瓶颈，为患者带来更大的生存获益。

梁军传授北京大学国际病院