隋仁寿元年二月六日，长安永兴坊，高氏为丈夫长孙晟诞下了他们的第二个孩子，也是唯一的女儿，小字观音婢。
高氏出身北齐皇族宗室，她的丈夫长孙晟亦是北魏拓跋氏宗室长之后，不过此时此刻新添..的长孙夫妇并没有想到，他们怀中的这个小女儿日后将会有着比他们更为显赫的身份，乃至成为母仪天下名垂青史的一代贤后。
大业五年，右骁卫将军长孙晟逝世，年仅八岁的长孙氏与母亲及哥哥长孙无忌一并被异母兄长长孙安业赶出家门，高氏无奈之下只得带着一双年幼的儿女投奔哥哥高士廉。
高士廉“少有器局，颇涉文史”，与薛道衡、崔祖浚并称先达，结为忘年之交，如此具有名师风度的人自然不会嫌弃自己的妹妹，他将高氏与长孙兄妹接回家，对他们十分照顾。后来高士廉被贬为硃鸢主簿要远赴岭南上任，为了安顿好妹妹一家，特意将自己的大宅卖了另买了座小一些的宅子安置好他们。高士廉又见唐国公的次子李世民表现得非同一般，便做主将外甥女许配给李世民为妻。
大业九年，年仅十二岁的长孙氏嫁给了李世民，婚后长孙氏回永兴坊省亲，舅舅高士廉的小妾张氏在长孙氏居住的地方看见了一匹高头大马，而且鞍勒等物准备得一应俱全，就把这件事告诉了丈夫，于是高士廉令人占卜了一番，占卜的人说：“此女贵不可言。”果然不出所料，不久之后李渊在长安称帝，改元武德，封次子李世民为秦王，册封其妻长孙氏为秦王妃。
武德二年，秦王妃长孙氏与李世民的长子诞生于承乾殿，故以此殿为名，取名李承乾。不过承乾有着承继皇业，总领乾坤之意，所以此二字虽为宫室之名，然而用作人名时却有着无比深意，是以“承乾”一名当为唐高祖为这个孙子亲赐。
武德三年，长孙氏为李世民诞下第二子，取名李泰。同年六月，李承乾与李泰分别被册封为恒山郡王与宜都郡王。
武德四年，长孙氏为李世民生下了一个女儿，取名丽质——天生丽质难自弃，单从这名字中就可想见李世民对这个宝贝女儿的喜爱之情。同年，唐高祖又将宜都郡王李泰进封为卫王，加授上柱国，以继李元霸之后。原本作为秦王的嫡次子，李泰日后的爵位原本最高不过是从一品的郡王，然而李渊却将其封为了正一品的卫王（而不是从一品的嗣卫王）并授予上柱国的勋官，这对李世民一家来说是莫大的恩宠。
这一年的七月十日，唐高祖废五铢钱，发行开元通宝。唐高祖特别准许李世民可以自己铸三炉的钱，据唐玄宗时的大臣郑虔所说，欧阳询奉上蜡样时，王妃长孙氏曾不小心在蜡样上留下了一点指甲的痕迹，于是开元通宝铸造完成后上面便有了一缕“掏文”。
武德五年，李世民将长孙氏的侄子、长孙炽之孙长孙家庆任命为长子李承乾的侍读。
武德七年，唐高祖将恒山郡王李承乾徙封为中山郡王。而李世民平定王世充后，将陆德明与孔颖达这两位儒学大师双双任命为秦王府十八学士，令他们教导李承乾儒学经典，同年，李世民又将长孙氏的另一个侄子，也就是长孙家庆的胞弟长孙祥任命为李承乾中山王府的功曹。
又因为妻子长孙氏的身体不太好，李世民在经过太原的时候想到妻子曾经在玄中寺聆听钟声并修葺寺庙一事，便特意到玄中寺拜会寺中的高僧道绰大士，供奉了大量珠宝，以此为妻子祈福。
随着大唐江山的统一，李世民大部分时间都留在了京城，又因为功高震主，秦王府与太子李建成的摩擦积怨也日渐加深。长孙氏便充分发挥了自己身为女眷的优势，时常进宫侍奉高祖与他的后宫嫔妃，尽力弥补彼此之间的嫌隙。
武德九年，秦王府与东宫的局势越来越紧张，长孙氏与房玄龄“同心影助”，共同辅佐李世民。最后，李世民为了自保不得不率先带领长孙无忌、房玄龄、杜如晦、高士廉等人在玄武门埋伏，长孙亲自为将士们分发盔甲，勉励众人，将士们都感激万分。李世民在玄武门之变中成功诛杀了李建成与李元吉后，被唐高祖立为皇太子，而长孙氏也被册拜为皇太子妃。
八月二十一日，唐太宗登基后的第13天，就将自己的妻子长孙氏册立为皇后，并追赠自己的岳父长孙晟为司空、齐国公，谥曰献。十月癸亥，又立嫡长子中山郡王李承乾为皇太子。
贞观元年，唐太宗将玄武门之变中功勋第一的长孙无忌袭爵齐国公，实封一千三百户。又因为长孙无忌与自己年少时就是好朋友，如今又是外戚与功臣的双重身份，唐太宗对他格外重视，经常让他出入自己的居室之中，又授予了尚书右仆射的要职。三月癸巳，长孙皇后举行了亲蚕礼。
同年，长孙皇后的叔父长孙敞因为受贿被免官，唐太宗却因为长孙敞是妻子叔父的缘故，经常命人送绢给他，供他开销，不久又让他以宗政卿的官衔退休，又加授了金紫光禄大夫的散官，以及正二品平原郡公的爵位。
