新冠最早鉴定者张永振：病毒或曾隐秘传播，不一定起源于武汉

早在2019年12月之前，新冠病毒或者已经在在人群“隐秘流传”（crypticspread）阶段发生了一些要害突变。也就是说，这种新型病毒在人群中显现的时间或者比设想的更早，甚至纷歧定最早显现在武汉。上述推想结论来自两位病毒学专家：澳大利亚悉尼大学玛丽·巴希尔流行症和生物平安研究所的爱德华·霍尔姆斯（EdwardC.Holmes）传授，以及中国疾控中心（CDC）流行症预防掌握所研究员、复旦大学从属上海市民众卫生临床中心..传授张永振。本地时间3月26日，这两位“老同伴”结合在顶级学术期刊《细胞》（CELL）上揭橥了一篇谈论“AGenomicPerspectiveontheOriginandEmergenceofSARS-CoV-2”。霍尔姆斯为这篇文章的通信作者。官网简历显露，他擅长研究流行症的进化和显现，稀奇是RNA病毒跨越物种界线在人类和其他动物中显现的机制。他同时也是中国疾控中心的客座传授，以及复旦大学的信用客座传授。值得一提的是，张永振和霍尔姆斯历久连结着学术合作，其合作团队在《天然》等学术期刊上揭橥多项功效。他们两人在多年前还到访过这场疫情的假设发源地之一——武汉华南海鲜市场。在此次疫情尚不为外界警醒时，即2019年12月26日，张永振、霍尔姆斯等人获得了武汉中心病院一名患者的病毒样本。1月5日凌晨，研究团队从样本中检测出一种新型SARS样冠状病毒，经由高通量测序获得了该病毒的全基因组序列（GenBank：MN908947），并立刻申报了相关部门。1月11日，研究团队在病毒学网站（virological.org）发布了所获得的新型冠状病毒全基因组序列，系全球最早发布该病毒序列的团队。张永振、霍尔姆斯此次在《细胞》的这篇谈论文章中，将他们对这场新疫情致病病原体的判定，这种新冠状病毒和其他冠状病毒的对照，以及这种人畜共染病何时在人群中默默显现等问题，均进行了描述和剖析。他们代表了介入新冠病毒初始基因组测序工作的最早一批科学家，试图厘清其发源脉络。一种新的病毒显现：为何流传更快？此次疫情临床病例起头显现后，张永振等人即试图确定致病病原体的基因组序列。他们的研究对象来自2019年12月26日入住武汉中心病院的一名患者，其时已经发病6天。该患者显现发烧、胸闷、咳嗽、痛苦和亏弱，伴有肺部非常提醒肺炎，这些症状随后在COVID-19中很常见。作者们在2020年1月5日获得一个完整的病毒基因组。初步剖析表明，该病毒与SARS样病毒（冠状病毒科）亲切相关。他们立刻将这一究竟申报给了相关部门，并在统一天向NCBI/GenBank提交了基因组序列（Wuhan-Hu-1毒株）。随后，在爱丁堡大学AndrewRambaut博士的匡助下，作者们于2020年1月11日在开放获取病毒学网站（http://virological.org/）上发布了该病毒的基因组序列。随后，中国疾控中心在公家接见GISAID数据库(https://www.gisaid.org/)发布了新冠病毒基因组序列，以及相关的风行病学数据。截止作者们撰写这篇文章，已经有近200个新冠病毒基因组公开可用，“代表了该病毒在中国及另外区域的基因组多样性，并供应了一个可自由获取的全球资源。”这些新冠病毒基因组序列数据的发布对诊断测试、疫苗和抗病毒药物的斥地来说都至关主要。作者们提到，尽管回首性剖析已经确认在中国湖北武汉有患者早在2019年12月1日就显现了症状，但第一例新型肺炎（COVID-19）申报是在2019年12月下旬。新冠病毒传染者的病例数量正在敏捷增进并在全球局限内舒展。然而，实际病例数很或者比申报的数字要大好多，因为非常稍微或无症状的传染者经常未被统计进去。作者们提到，这实际上显然意味着与COVID-19相关的病死率（CFR）将低于今朝引用的数据。若是欠亨过大规模的血清学查询，这些不确定性或者都无法解决，但当前数据很显着，COVID-19的病死率显著高于季候性流感，不外也低于两个亲切相关的冠状病毒：2002年-2003年的SARS-CoV，以及自2015年以来一向存在（首要集中在..半岛）的MERS-CoV。然而，也有证据表明，新冠病毒比SARS-CoV和MERS-CoV更具传染性，个别在无症状或处于有症状前的隐蔽期即可流传病毒。最早的基因组序列数据清楚地表明，新冠病毒是β冠状病毒属成员，属于个中一个亚属Sarbecovirus属。初步剖析显露，新冠病毒与SARS-CoV在核苷酸水平上的相似度为79%。不外，新冠病毒和SARS-CoV在刺突卵白（S卵白，与宿主细胞受体互相感化的要害外观糖卵白）上仅示意出72%的核苷酸序列相似性。作者们提到，2013年在中国云南采集的中华菊头蝠样本RaTG13和新冠病毒在核苷酸序列水平上相似性为96%。尽管存在这种序列相似性，但新冠病毒和RaTG13在很多要害的基因组特征上存在差别，个中最主要的一点是，新冠病毒包含了S卵白S1和S2亚基接壤处的一个多碱基（furin）酶切位点插入（PRRA残基）。这种插入或者增加病毒的传染性，但在其他相关的β冠状病毒并不存在。雷同的多碱基插入在其他人类冠状病毒中存在，包罗HCoV-HKU1，以及在禽流感病毒的高致病性毒株中也存在。此外，新冠病毒和RaTG13的受体连系域（RBD）也只有85%的相似性，而且在6个要害氨基酸残基中只有一个是沟通的。序列和构造的对照表明，新冠病毒的RBD非常适合与人类ACE2受体连系，SARS-CoV也行使了该受体。值得注重的是，由霍尔姆斯介入的另一项比来揭橥在预印本网站bioRxiv上的研究显露，中国科学院西双版纳热带植物园客岁在云南的马来菊头蝠中采集到的粪便样本中新发现了一种蝙蝠冠状病毒（RmYN02）。RmYN02中也视察到S1/S2裂解位点PAA氨基酸的自力插入。作者们认为，这些插入事件反映了正在进行的冠状病毒的天然进化。固然RmYN02在S卵白上与新冠病毒有相当大的差别（序列相似性大约72%），但在最长编码基因去1ab上亲缘关系最接近（核苷酸序列相似性大约97%）。张永振等人透露，固然SARS-CoV和MERS-CoV都与新冠病毒亲切相关，而且都有蝙蝠宿主，然则这些病毒之间的生物学差别是惊人的。“如上所述，新冠病毒的传染性显着更强，导致它与SARS-CoV和MERS-CoV的风行病学动态非常分歧。”在SARS-CoV和MERS-CoV两种病毒中，病例数相对迟缓上升，MERS-CoV至今还没有可以完全适应在人类中流传：大多数病例都是因为病毒起原于..半岛上的骆驼，并只有零星的人际流传。“比拟之下，新冠病毒在本地和全球局限内的显著流传却让人大吃一惊。确定支撑这种流传性的病毒学特征显然是一个优先事项。”武汉华南海鲜市场的发源不确定性：几年前探访过市场此前的视察显露，第一批申报的COVID-19病例和武汉的华南海鲜野生动物市场有关系。值得一提的是，张永振、霍尔姆斯等人曾在2014年亲自探访过该市场，霍尔姆斯供应的一张照片显露，其时该市场即出售野生动物。该照片由EdwardC.Holmes供应，拍摄于2014年10月，其时两位作者一路参观了市场。他们在文章中提到，在此次疫情暴发的时候那边仍然能够买到多种哺乳动物。然而，因为并非所有的早期案例都与市场有关，新冠病毒显现的故事或者比最初推想的更为复杂。中国疾控中心此前获得了来自该市场“情况样本”（好比物体外观）的基因组序列。系统发育剖析表明，它们与从武汉最早的病人身上采集的病毒亲切相关。张永振等人透露，固然这再次表明，华南海鲜市场在病毒显现中施展了主要感化，但很难解确这些情况样本中的病毒来自该市场的动物照样其时已在无意中流传的人。“不幸的是，跟着市场的封闭，今朝显着缺乏直接的动物样本，这或者意味着很难、甚至弗成能正确地识别出任何动物宿主。”他们将COVID-19的显现和敏捷流传称为“一场‘完美’的风行病学风暴”。这种具有相对高毒力的呼吸道病原体，具有跨越物种界线的不平常手腕。“事实上，风行病学建模表明，新冠病毒在武汉封城之前就已经在中国普遍流传。”蝙蝠无疑是多种冠状病毒的主要宿主物种。尽管如斯，蝙蝠在新冠病毒人畜共染病发源中切实切感化仍未确定。稀奇是，与新冠病毒关系最亲切的蝙蝠病毒是从距离武汉1500多公里的云南省的动物身上取样获得。而来自湖北省的蝙蝠冠状病毒相对较少，个中已经测序的一些病毒与新冠病毒在系统发育树中位置相对较远。作者们写道：由此得出的简洁推论是，我们对蝙蝠病毒采样的时候对某些地舆位置有强烈的私见。这需要在往后的研究中加以改正。此外，尽管96%-97%的序列相似性听起来像上述一些蝙蝠病毒和新冠病毒亲切相关，但事实上这或者代表了20多年的序列进化。是以，几乎能够一定的是，更多的采样将确定更多的与新冠病毒关系更近的蝙蝠病毒。他们强调，在将来新冠病毒溯源过程中的一个要害的问题是，起原于蝙蝠或任何其他动物物种的病毒，是否包含在新冠病毒中发现的要害的RBD突变和沟通的弗林酶切位点插入。除了蝙蝠之外，科学家也要正视中央宿主的感化。尽管蝙蝠或者是这种病毒的宿主，但它们与人类之间遍及的生态隔离使得其他哺乳动物作为“中央宿主”或“放大宿主”成为或者。在中央宿主中，新冠病毒可以获得部门或悉数有效的人类流传所需的突变。在SARS和MERS事件中，果子狸和骆驼离别饰演如许的脚色。他们认为，为了确定中央宿主或者是什么，有需要对来自华南海鲜市场或生活在接近人群的动物进行更普遍的采样。香港大学民众卫生学院新发流行症国度重点实验室管轶传授、广西医科大学胡艳玲传授的团队比来的研究功效显露，他们在私运到中国南部（广东和广西）的马来亚穿山甲中发现了与新冠病毒亲切相关的病毒。“它们携带着一种和新冠病毒相关的病毒，这强烈表明，更多样的β冠状病毒存在于大天然的多种哺乳动物中，，但尚未取样发现。”张永振等人透露。新冠病毒或有过一段在人群中的“隐秘流传”阶段值得注重的是，作者们在文章中说起，基于他们过于研究冠状病毒的经验，除了在动物宿主中发生演化外，早在2019年12月之前，病毒或者已经在在人群“隐秘流传”（crypticspread）阶段发生了一些要害突变。具体来说，这种新型病毒在人群中显现的时间或者比设想的更早，甚至纷歧定是最早显现在武汉，但因为无症状传染现象而未被检测到。病毒在人传人过程中慢慢演化出了要害突变，或者包罗上述的RBD和福林酶切位点插入，从而变得完全适应于人类。“直到发生了更多的肺炎病例，我们才可以经由常规监测系统发现COVID-19。”他们认为，对呼吸道传染的回首性血清学或宏基因组学研究将有助于确定这种情形是否准确，尽管如许的早期病例或者永远不会被发现。另一个备受存眷的问题是，新冠病毒是否是重组病毒，这种重组是否或者促进了其显现。例如，有证据表明新冠病毒、RaTG13和广东穿山甲之间存在重组，而RmYN02的基因组也同样受到重组的普遍影响。然而，他们认为，试图确定重组事件切实切模式和基因组发源是难题的，稀奇是因为很多重组区域或者很小，并且跟着对更多与新冠病毒相关的病毒取样，它们很或者还会发生改变。“为认识决这些问题，有需要再次对动物种群中的病毒多样性进行更普遍的采样。”张永振等人还商议新冠病毒今朝的基因演化。新冠病毒是一种RNA病毒，相对轻易发生突变，很显着病毒基因组将来会显现更多的突变，这也会匡助追踪新冠病毒的流传。“然而，跟着疫情的增进，我们的序列样本量相对于病例总数或者会非常小，以至于很难追踪明确的人际流传链。”此外，尽管冠状病毒的突变率或者比其他RNA病毒要低，但它们的历久核苷酸替代率与其他RNA病毒沟通。这表明，较低的突变率在必然水平上由病毒在宿主体内的高复制率填补了。固然没有证据表明这种变异的能力将导致任何表型的激进转变，例如流传性和毒力。然则，他们认为看管病毒流传过程中任何表型的转变显然是主要的。作者们还推想，COVID-19病例数和病死率的任何下降更或者是因为人群免疫力的提高，而不是病毒的突变。作者们最后总结道，今朝，已有四种处所性的冠状病毒株在人群中风行，即229E、HKU1、NL63、OC43。“新冠病毒似乎弗成避免地将成为人类中第五种处所性冠状病毒，而且今朝正在一个完全易动人群中流传。”所谓的处所性疾病，指的是局限于某些特定区域内相对不乱，并历久性经常发生的疾病。冠状病毒显然具有跨越物种界线和适应新宿主的能力，尽管与其他一些RNA病毒比拟，冠状病毒为什么会有这种能力尚不清楚。“这让我们能更直接地展望，将来会显现更多的冠状病毒。”他们提醒，至关主要的是，对动物冠状病毒的监测应不光限于蝙蝠，因为中央宿主的感化或者非常主要，它为病毒在人类中显现供应了更直接的途径。此外，考虑到野生动物中病毒伟大的多样性及其正在发生的进化，降低将来暴发风险的最简洁和最经济有效的方式或许是，尽或者地限制接触动物病原体。“固然我们与动物世界的亲密关系意味着我们无法竖立牢弗成破的壁垒，但对不法野生动物商业接纳更强有力的动作，并将所有哺乳动物（或许还有禽类）野生动物从市场中消灭出去，将供应一个主要的缓冲。”张永振等人透露。(本文来自彭湃新闻，更多原创资讯请下载“彭湃新闻”APP)

（本文来自久久自媒体）