浙江大学黄品同教授和申有青教授团队有望实现高效治疗胰腺癌

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记者日前从浙大二院有关专家那边获悉,浙江大学黄品同传授和申有青传授团队配合合作研发首个自动运输型树状大分子-药物偶联物,战胜实体瘤渗透难题,有望实现高效治疗胰腺癌

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胰腺癌等实体瘤在临床示意中经常陪伴着复杂的生物屏障,诸如细胞外基质浓密、组织液压升高、乏血管低灌注、血管内皮细胞排布致密等。这些生物屏障降低了肿瘤血管的超通透性(EPR效应)和纳米药物的梯度扩散(被动运输),极大阻碍纳米药物的肿瘤富集和渗透,使得纳米药物难以有效施展抗肿瘤感化。同时,今朝基于EPR效应的纳米药物(Doixl®、Genexol®-PM等)在治疗实体瘤的临床疗效上未有显著提高。是以,若何跨越实体瘤生物屏障促进纳米药物深部渗透以提高疗效是抗肿瘤纳米药物范畴亟待解决的难题。

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近日,浙江大学黄品同传授和申有青传授团队结合研发了一种新型树状大分子-喜树碱前药偶联物(GSHPTCPT),其可以以阳离子化触发胞吞转运感化跨越生物屏障,实现胰腺癌的靶向富集和深部渗透递药,对多种胰腺癌动物模型均具有精巧的治疗结果。GSHPTCPT是由树状大分子G5-PAMAM经喜树碱前药(TCPT)和谷胱甘肽(GSH)枝接偶联构成(图1A)。TCPT中含有缩硫酮构造可以在肿瘤细胞中高浓度活性氧(ROS)前提下实现GSHPTCPT响应性释药;GSH可以在γ-谷氨酰转移酶(GGT)催化下发生谷氨酰转移,实现GSHPTCPT电势由阴离子化改变为阳离子化(图1B)。GSHPTCPT经静脉打针后,其外观偶联GSH具有氨基酸离子对构造,使其连结负电势、阻止卵白吸赞同按捺网状内皮系统识别,付与GSHPTCPT精巧的血液不乱性和长轮回特征。当GSHPTCPT接触肿瘤血管内皮细胞(TVEC),TVEC细胞膜上高度表达的GGT催化GSHPTCPT阳离子化,诱发GSHPTCPT以胞膜窖/囊泡介导的胞吞转运感化自动运输穿越TVEC进入肿瘤外围,实现肿瘤靶向富集;同时,也有少量GSHPTCPT能够经由TVEC间隙渗透进入肿瘤外围,肿瘤细胞膜上高度表达的GGT也可以催化GSHPTCPT阳离子化。随后,,阳离子化的GSHPTCPT经由一连的胞膜窖/囊泡介导的胞吞转运感化跨肿瘤细胞自动运输到肿瘤实质,实现肿瘤深部渗透递药(图1C)。

实验究竟显露,在皮下和原位胰腺癌模型中,GSHPTCPT均具有优异的肿瘤靶向富集和深部渗透递药特征。肿瘤血管渗透实时成像中,GSHPTCPT可以快速从肿瘤血管自动运输进入肿瘤外围并深部渗透肿瘤实质。经透射电镜剖析血管超微构造,静脉打针GSHPTCPT后,TVEC细胞内起头分布大量用于胞吞转运的胞膜窖/囊泡。在胰腺癌细胞系源和胰腺癌病人源肿瘤模型中,GSHPTCPT均可以有效按捺肿瘤生长,具有优于化疗药吉西他滨的抗肿瘤结果。

该研究针对纳米药物在临床实体瘤中富集低和渗透差的问题,提出基于胞吞转运感化的跨血管内皮细胞/肿瘤细胞自动运输策略,战胜实体瘤生物屏障,实现纳米药物的实体瘤靶向富集和深部渗透,显著提高纳米药物的抗肿瘤疗效。该研究功效以“Enzyme-TriggeredTranscytosisofDendrimer-DrugConjugateforDeepPenetrationintoPancreaticTumors”为题在线揭橥于《ACSNano》杂志(IF=14)。浙江大学医学院从属第二病院黄品同传授、化学工程与生物工程学院生物纳米工程中心申有青传授、周珠贤副传授为文章配合通信作者,团队成员王国伟博士后为文章第一作者。该工作获得国度重点研发规划项目(No.2018YFC0115900)、国度天然科学基金(No.81527803、81420108018、21875211)和中国博士后基金(No.2019M652116)的帮助。

参考文献:GuoweiWang,ZhuxianZhou*,ZhihaoZhao,QunyingLi,YulianWu,ShengYan,YouqingShen*,andPintongHuang*.Enzyme-TriggeredTranscytosisofDendrimer-DrugConjugateforDeepPenetrationintoPancreaticTumors.ACSNano,2020.

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