因果关系得到证实：肠道微生物可以刺激免疫系统对抗癌症

中国生物手艺网2019-04-04

（自媒体久久自媒体）

近些年，关于免疫搜检点调控的生物医药研发越来越火爆。客岁，首个免疫搜检点按捺剂已在中国获批上市。它的显现是癌症免疫治疗的一个重大冲破。它释放了人体免疫系统的“刹车”，从而对肿瘤动员一场有效的冲击。然而，这些疗法并非对所有人都有效，且经常伴有严重的副感化。是以，基于对免疫搜检点按捺剂的潜在回响对患者进行分层能够使癌症治疗加倍个性化。在认识抗肿瘤免疫调节（免疫系统匹敌肿瘤）的过程中，研究人员发现了肠道微生物组的主要性。然而，潜在的分子机制仍然没有明确。 （原文来自www.jj00.com）

如今，一项由SanfordBurnhamPrebys医学研究所主导、40多名科学家和三家病院介入的全球性合作已经证实，肠道微生物组和免疫系统的抗肿瘤能力之间存在因果关系。科学家们确定了包含11种菌株的“鸡尾酒”疗法，它能激活免疫系统并延缓小鼠黑色素瘤的生长。该研究还指出了未折叠卵白回响(UPR)的感化，这是一种维持卵白质健康(稳态)的细胞旌旗通路。在对免疫搜检点治疗有回响的黑色素瘤患者中视察到UPR降低，这表明UPR能够作为将患者分层的潜在标记物。这项研究已揭橥在4月2日的《NatureCommunications》上。 （原文来自久久自媒体）

美国芝加哥大学医学院的癌症免疫治疗传授ThomasGajewski博士说：“免疫疗法耽误了好多癌症患者的生命。然而，我们如今看到的这些令人难以置信的结果仅仅是冰山一角。经由研究对治疗回响与耐药性机制，我们最终能够扩大受益于免疫疗法的患者数量。这项研究为实现这一方针迈出了主要的一步。研究人员已将UPR确定为肠道微生物组与抗肿瘤免疫之间的主要关联。鉴于先前的研究表明宿主微生物组在搜检点阻断免疫治疗的疗效中起着因果感化，是以，，这项新发现的机制有助于选择对治疗奏效的患者，并匡助斥地新型疗法。”

凭据美国癌症协会的说法，尽管免疫搜检点疗法显著提高患者的存活率，但转移性黑色素瘤仍然是最致命的皮肤癌。即使被用作结合疗法的一部门，免疫搜检点按捺剂也只对一半的患者有效，而这些奏效的患者也或者会显现自身免疫相关的副感化以及有限的持久性（患者对治疗有回响的时间长度）等情形，有时患者还会对治疗发生耐药性。越来越多的证据支撑肠道微生物组在有效免疫治疗中的感化：抗生素和特定益生菌能降低治疗结果，而某些细菌菌株则会增加疗效。该研究为这些视察究竟供应了新的线索。

研究通信作者、SanfordBurnhamPrebys医学研究所传授Ze'evRonai博士说：“我们的研究竖立了微生物组和抗肿瘤免疫疗法之间的正式关联，并指出了UPR在这一过程中的感化，以及解答了该范畴历久存在的一个问题。这些究竟还确定了一系列能够开启抗肿瘤免疫力的细菌菌株，以及可用于将黑色素瘤患者进行分层的生物标记物，从而选择合适的搜检点按捺剂来进行治疗。”

Ze'evRonai

"无聊的"的小鼠带来令人兴奋的究竟

Ronai将实验室的大部门精神都投入到懂得癌症若何响应压力以及对治疗发生的耐药性。作为这项研究的一部门，他和他的团队正在研究一种缺乏环脂卵白5(RNF5)基因的小鼠模型，RNF5是一种泛素保持酶，能够匡助消灭不适当折叠或受损的卵白质。固然这些分子特征对于当前的研究至关主要，然则小鼠并没有示意出该疾病的任何外在特征。

图片起原：《NatureCommunications》

Ronai说：“因为这些小鼠没有显着的表型，所以我们称它们为‘无聊的小鼠’。”

然而，当这些缺乏RNF5的小鼠拥有完整的免疫系统和肠道微生物组时，它们就能按捺黑色素瘤的生长；而用抗生素鸡尾酒感化于小鼠，或将它们与通俗野生伙伴配合喂养，就会使抗肿瘤免疫力表型消散，并是以消弭了肿瘤排斥。这表明肠道微生物组在抗肿瘤免疫中的主要感化。经由绘制介入这一过程的免疫组分，研究人员揭示出肠道情况中的几个免疫系统组分，包罗toll样受体和特定的树突细胞。UPR的降低在免疫和肠上皮细胞中遍及存在，这足以激活免疫细胞；而UPR旌旗的降低也与小鼠肠道微生物组的改变有关。

科学家们行使进步的生物信息学手艺识别出缺乏RNF5小鼠肠道中富含的11种菌株。将这11种菌株植入到肠道无菌的小鼠体内，可诱导抗肿瘤免疫回响，减缓肿瘤生长。

为了证实这些究竟与人类疾病有关，科学家们从三组转移性黑色素瘤患者中获得了组织样本。这些患者随后接管了搜检点按捺剂治疗。事实上，UPR组分(sXBP1,ATF4和BiP)的表达降低与对治疗的回响性相关。这表明在选择应接管免疫搜检点治疗的患者时，存在潜在的展望性生物标记物。

接下来，科学家们规划确定细菌发生的减缓肿瘤生长的物质，然后对这些代谢产品进行测试，以确定它们增加抗肿瘤免疫的能力，同时也能够确定用于富集黑色素瘤患者肠道中的益生元。

Ronai说：“我们相信，这项研究适用于另一个有关抗肿瘤免疫和自身免疫均衡的根基问题。因为缺乏RNF5的小鼠也轻易发生肠道炎症，这是某些免疫搜检点疗法的副感化，我们能够行使这个壮大的模型来研究若何在自身免疫和抗肿瘤免疫之间取得均衡，这能够匡助更多的患者从这些不凡的疗法中受益。”